MOE软件介绍

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“理论上理论和实践没有区别,但实际上有区别。”—— Chuck Reid

   MOEMolecular Operating Environment)软件于1996年诞生在加拿大魁北克成立的Chemical Computing Group公司。迄今为止已发展了十五年。

MOE软件涵盖了“计算机辅助药物设计”的所有核心算法的运用,包括:1、同源模建(特别是抗体模建);2、虚拟分子库设计(包括分子片段枚举、反合成分析法和杂交分析法);3、定量构效关系研究(包括线性模型、非线性模型和图形化模型);4、药效团模型(包括基于配体和基于受体两种方法);5、分子对接(提供多种构象搜索和打分机制);6、全新药物设计(包括片段对接和分子注释方法)和7、分子动力学模拟。并且由于以下三个突出特点,使得MOE近年来跻身成为目前国际上公认的四大商业“计算机辅助药物设计”套装软件(MOE, Discovery Studio, SYBYL-XSchrödinger suite)之首:

1)从一开始就基于了Windows系统开发,并且可在PC(包括普通笔记本电脑)中使用;

2)从一开始就涵盖了“计算机辅助药物设计”的所有核心算法运用,并且每个核心技术都在相对独立的一个模块中可以完成;

3)从一开始就是由真正的程序员编写,可拓展性能,不像其它软件是由分子模拟专家开发而成。

此外,相对低廉的价格和免费提供教学用License的两个特点,对集科学研究与教学为一体的高校更加具有诱惑力。综合考虑以上因素,作者所在的同济大学早在2008年就将MOE成功用于了本科教学,近年来,国内多个院校也都选择了MOE用于相关的教学和科学研究。

这里列举一下MOE的主要模块:

1、  主窗口(MOE

这是一个综合全面的图像操作界面,包含所有操作的菜单和快捷按钮。同时所有具有结构信息的分子操作均会实时的在该窗口中展现。

2、  命令行窗口(SVL Commands

如果将主窗口看做是Windows系统,命令行窗口就是早期的DOS系统,它将所有主窗口的操作用命令行记录下来,并记录和显示所有的主窗口无法展示的非结构信息。另外像DOS的批处理功能一样,利用命令行窗口可以进行更为复杂的批处理操作,尽管商业软件在程序的自动化上已经下了很大功夫,但是在具体的研究中,尤其是那些重复性、流程又成熟的项目中,利用SVL Commands定制一些批处理操作,将能更加突显出信息学技术较之实验技术的优势。

3、  数据库窗口(DBV)

这是一个数据库集中操作和管理的窗口,由于“计算机辅助药物设计”中,高通量筛选是主要或者是不可避免的操作,而数据库则是对高通量数据进行管理和操作的最佳场所,读者很快就会发现在主窗口中出现的绝大部分功能操作在数据库窗口中同样出现。

4、  序列窗口(SEQ

在“计算机辅助药物设计”的研究中,尤其是同源模建中,对序列进行操作是非常重要的一环,MOE提供了一个独立的序列窗口。细心的读者马上会想起前面介绍主窗口的时候,提及在主窗口展示的信息必须具有“结构”信息。那么序列窗口则不需要,处理只有序列信息的情况是序列窗口的专有功能。当然,读者在后面的学习中很快会发现:对于含有结构信息的情况下,利用序列窗口中的同步功能,将序列窗口的操作同MOE主窗口的操作关联后,可以很方便的对主窗口中的局部结构进行选取和操作。

5、定量构效关系研究模块(QuaSAR

这个模块涵盖了定量构效关系研究的所有操作,从描述符的计算、选择、聚类、分类到预测模型的建立、评估到测试集的评估等等,同时“计算机辅助药物设计”中的分子库设计的枚举法因为在生成最后分子库的时候有时候会运用到定量构效关系模型,也被包含在该模块中。

6、药效团提问结构编辑器(Pharmacophore Query Editor

这个模块提供了构建药效团模型的全部功能,这是一个提供手动、半自动乃至全自动构建药效团模型的场所。除了与其它软件一样,使用者可以根据经验及分子叠合或受体活性位点表面属性特征来手动设置药效团特征外,也可以利用MOE中内置的分子自动注释功能得到同样的结果。

7、分子对接模块(Dock

MOE中的分子对接模块2006年版本的时候进行了彻底的重写。现在的分子对接流程灵活多变,可以利用多种方式获得相应的活性位点,拥有多种配体放置和旋转算法,提供多种打分函数和再优化的方法。计算所得结果在同类软件中位居前列。

8、全新药物设计模块(MultiFragment Search Pharmacophore Scaffold Replacement

MOE涵盖了两种不同模式的全新药物设计方法:1、基于片段对接的片段连接法;和2、基于分子注释的分子生长法。基于片段对接法的核心算法是特殊的分子对接。对小分子进行注释的最好办法就是构建相关药效团特征,如何利用不同药效团特征与数据库搜索技术进行全新分子产生是个非常有技巧性的过程,但是该技术也有非常成熟的应用,比如突破药物专利保护的骨架替换操作。

9、分子动力学模块(Dynamics

MOE中提供了独立的分子动力学研究模块。该模块提供NVTNVENPTNPH等系综以及NPANHABER三种不同分子运动方程。通过对体系进行分子动力学模拟,可以得到该体系在模拟时间范围内的运动轨迹和构象变化过程。

10、蛋白-配体相互作用图模块(Ligand interactions

该模块以二维的形式直观的展示复合物活性位点中配体与蛋白残基相互作用,是对MOE主窗口展示的三维结构图一种很好的补充。

11、蛋白-配体相互作用指纹图谱(Protein Ligand Interaction Fingerprints

蛋白-配体相互作用指纹图谱是以指纹图谱(Fingerprint profile)的方式来描述配体和蛋白相互作用的一种方法。该复合物指纹图谱从蛋白边链氢键给体、受体;蛋白骨架给体、受体;库仑力和隐式疏水作用力六个角度对蛋白与配体之间的相互作用进行刻画。

12、反合成分析法和分子杂交法虚拟分子库生成(RECAP BREED

反合成分析分子库生成法(RECAP)包括RECAP Analysis RECAP Synthesis两个独立操作,其基本原理是基于E. J. Corey的反合成分析思想,利用该方法新生成的分子的合成将获得一定的保障。

分子杂交分子库生成法(BREED)利用生物遗传学的交叉重组的思想,将每两个分子根据相互叠合情况进行杂交从而生成新的分子。

13、大分子质子化(Protonate 3D

由于受到分辨率的影响,像氢这样的轻原子的三维坐标是拿不到的,因此给大分子结构进行加氢是个非常重要而经常又无法避免的过程。Protonate 3D模块就是一种非常方便而又有效的加氢加电荷方法。由于它自身含有一个均场(Mean Field),因此它不需要事先选择分子力场;进一步它也不需要将大分子、小分子、水分子和离子分开进行计算。

14、科学矢量语言(SVL)及MOE开放性

科学矢量语言,Scientific Vector LanguageSVL),是MOE 内嵌的具有高度可移植性的编程语言。它既是编译型语言(像C语言一样),也是命令行语言(DOS命令一样)和脚本语言(像Python一样)。这个特点导致SVL在不同的场合发挥着不同的作用。比如对于软件的核心算法,SVL使用其作为编译型语言的特点,只需要第一次编译就可以在以后高效率的多次使用;单独对某一操作进行跟踪和观察的时候,SVL则使用其作为命令行语言的特点,人与软件进行交互通话;当需要对多个核心算法进行重组或者整合的时候,SVL就可以像Python等脚本语言一样,高效、轻松地进行编程。

由于SVL源代码是可读的文本文件,因此用户可以根据需要对相应的SVL代码进行修改或重写,即MOE软件有着良好的开放性。

15、并行化(MOE/smp

MOE/smp功能使得用户可以利用局域网中的各个节点,无论是笔记本、个人台式机、工作站还是大型服务器,并且无论不同节点使用的操作系统是否一样。

16、自带数据库(Databases Distributed with MOE

MOE通过内嵌和光盘提供了大量的小分子和蛋白质相关数据库:

1)类先导构象库(Leadlike Conformer DatabaseMOE光盘)

该库从Chembridge44个公司搜集整合得到650,000 (Oprea) 个类先导化合物结构。

2)连接片段库(Linker DatabaseMOE光盘)

这些片段是用MOE SD Pipeline 命令行工具从4,300,000个来自药物化学文献及各种目录的化学结构中得到的。平均每个分子有24 种构象,约800, 000 碎片的构象。

3RECAP 片段库(RECAP FragmentsMOE软件内嵌)

对大约750,000 个类先导化合物和类药化合物进行RECAP 分析得到,$MOE/lib/ recaplib.mdb

4MOE格式转化后的PDB数据库(Remediated PDBMOE光盘)

MOE当年发布时的PDB数据库的完整拷贝后,转换成MOE 格式,并根据CIF 字典纠正可能的配体。这样,通过抽取出如COMPNDHET KEYWORDS等关键字,以加速该数据库的搜索。

5)去冗余蛋白结构库(Non-redundant PDBMOE软件内嵌)

对下载得到的PDB数据进行去冗余操作而得到的,$MOE/lib/pdb.mdb(详见第三章介绍)。

6)结构家族数据库(Protein FamiliesMOE软件内嵌)

对下载得到的PDB数据库作了一个非常“彻底”的聚类,并UniRef 50获取了部分序列对数目少的家族进行了补充得到一个结构家族数据,$MOE/lib/pdb.fam(详见第三章介绍)。

7)抗体结构家族数据库(Antibody FamiliesMOE软件内嵌)

类似于蛋白家族数据库,PDB 库中的抗体序列按家族分群。可以用于抗体的同源建模(详见第九章介绍)。

8)侧链转子库(Rotamer LibararyMOE软件内嵌)

从高质量X射线晶体结构中得到的全原子侧链构象数据库。与传统的旋变异构体数据库不同的是,MOE中允许键长和键角数值在一定的范围内可变,$MOE/lib/amino.mdb

9)蛋白-配体复合物库(Protein-Ligand Complex Database

蛋白-配体复合物数据库是从PDB数据库中下载整理得到的一组蛋白-配体复合物三维结构数据,$MOE/sample/mol/complex.mdb,关于该类型数据的使用,请参阅本书第九章。

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